Phan Khôi sinh ngày 6 tháng 10 năm 1887 tại làng Bảo An, huyện Điện Bàn, tỉnh Quảng Nam, là con của Phó bảng Phan Trân (tri phủ Điện Khánh) và bà Hoàng Thị Lệ (con gái Tổng đốc Hà Nội Hoàng Diệu). Ông có quan hệ họ hàng với nhà cách mạng Phan Thanh và Phan Bôi tức Huỳnh Hữu Nam. Ông học giỏi Nho văn và đỗ tú tài năm 19 tuổi. Sau đó ông gặp cụ Phan Bội Châu, cụ Phan Châu Trinh và bị ảnh hưởng bởi tư tưởng của hai cụ.

Năm 1907, ông ra Hà Nội, tham gia phong trào Đông Kinh Nghĩa Thục và làm việc cho tạp chí Đăng Cổ Tùng Báo. Khi tờ tạp chí bị cấm ông về Nam Định rồi về Hải Phòng ẩn náu. Ít lâu sau ông lén về Quảng Nam hoạt động trong phong trào Văn Thân cùng với cụ Huỳnh Thúc Kháng. Trong một cuộc biểu tình đòi giảm thuế, tức vụ Trung Kỳ dân biến, ông bị bắt và giam tại nhà tù Quảng Nam đến năm 1914 thì được ân xá.

Ra khỏi tù, ông lại về Hà Nội viết cho báo Nam Phong. Vì bất bình với Phạm Quỳnh, ông bỏ Hà Nội vào Sài Gòn viết cho báo Lục Tỉnh Tân Văn. Năm 1920, ông lại trở ra Hà Nội viết cho báo Thực Nghiệp Dân Báo và báo Hữu Thanh. Năm 1928, Thực Nghiệp Dân Báo và Hữu Thanh bị đóng cửa, ông lại trở vào nam viết cho báo Thần Chung và Phụ nữ tân văn. Năm 1931, Phan Khôi trở ra Hà Nội viết cho tờ Phụ nữ thời đàm.

Năm 1936, ông vào Huế viết cho tờ Tràng An và xin được phép xuất bản báo Sông Hương. Năm 1939, Sông Hương đóng cửa, Phan Khôi lại trở vào Sài Gòn dạy học chữ Nho và viết tiểu thuyết.

Sau năm 1945, tức sau Cách mạng tháng Tám, ông được Chủ tịch Hồ Chí Minh mời từ Quảng Nam ra Hà Nội tham gia kháng chiến với cương vị một nhà văn hóa, sau lại lãnh chức vụ chủ nhiệm Chi bộ Quảng Ngãi của Việt Nam Quốc dân đảng.[1]

Ông ở Việt Bắc suốt 9 năm nhưng vì bị bệnh nên phải vào bệnh viện một thời gian.

Cuối năm 1954 hòa bình lập lại, Phan Khôi về Hà Nội cùng với các văn nghệ sĩ khác. Trong thời gian 1956-1957, là một trong những người thành lập tờ Nhân Văn và có các bài phê phán giới lãnh đạo văn nghệ lúc bấy giờ, ông bị buộc phải ngừng sáng tác, được ít lâu thì ông qua đời năm 1959 tại Hà Nội.

Khi mất, ông được chôn cất tại nghĩa trang Mai Động, sau đó, do chiến tranh, các ngôi mộ buộc phải thuyên chuyển hoặc bị bom đạn, thời tiết san phẳng đi. Mộ ông Phan Khôi bị thất lạc trong những ngôi mộ vô thừa nhận không ai biết, đến nay ngay cả con cháu ông cũng không biết mộ ông nằm ở đâu[1]